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La importancia de los ensayos preclínicos; la soberanía en la aprobación de un medicamento cualquiera sea el país de origen; plataformas, seguridad y eficacia

Hugo Ortega es Veterinario y Dr. en Ciencias Biológicas, Investigador Principal del Conicet y Director del Centro de Medicina Comparada (CMC) del Instituto de Ciencias Veterinarias del Litoral (Conicet-UNL). Es Prof. titular de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la UNL.

Es, también, dueño de un estilo claro y didáctico para explicar lo que tantas y tantos legos aprendimos, o al menos replicamos, a velocidad de vértigo en medio de una pandemia inesperada y de comportamiento dinámico. Tan dinámico que modifica síntomas, cifras y estrategias, y obliga a acelerar decisiones en un contexto cambiante que ofrece una sola certeza: a la propagación del nuevo coronavirus solo la frena una vacuna. No una, sino alguna de las que están en desarrollo en distintos lugares del mundo, alrededor de 200 en etapa de estudio preclínico y más de diez con alta chance de concluir todas las fases de investigación clínica en breve.

Como ya quedó en claro, nuestro país tiene preacuerdos con varios proyectos; el que más trascendió en los últimos días es el que lo vincula a la vacuna de origen ruso Sputnik V, que ya está bajo la lupa de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (Anmat).

Pero, ¿cómo se llega a la aprobación de un medicamento? ¿Qué son las fases, por qué importa tanto la Fase III y qué ocurre antes? ¿Y cómo es que se logró desarrollar tan velozmente una vacuna contra la Covid-19?

Ortega participó en septiembre del panel -virtual, claro- "Una mirada de Esperanza sobre el Covid", junto a especialistas de primera línea (la Prof. Marta Cohen y el Dr. Pablo Beldomenico), y expuso sobre "Adaptación del desarrollo farmacéutico en la pandemia".

Allí se propuso y logró derribar algunos mitos sobre el tema que entonces ocupaba y ahora colma los titulares y las conversaciones. Y explicó que entre la fase de descubrimiento y la aprobación de una vacuna hay un largo camino por recorrer, pero que en este caso no fue necesario hacer todo ese kilometraje porque buena parte del trayecto ya estaba consolidado en unas "plataformas" ya probadas.

En su presentación, Ortega cita una frase de Bertold Brecht: "El objetivo de la ciencia no es abrir la puerta al conocimiento infinito sino limitarla al error infinito", que bien puede sintetizar el objetivo de una fase que no está tan presente en los medios pero que es fundamental: la preclínica. Y en este diálogo con El Litoral se verá por qué.

Del tubo de ensayo a la camilla

- ¿Cuáles son las fases que se deben seguir para aprobar una vacuna?

- En desarrollo de medicamentos se habla de tres o cuatro fases. A veces se habla de una Fase cero que es un ensayo inicial donde un medicamento que fue probado y resultó seguro en ensayos preclínicos pasa a probarse en humanos. En la Fase I se prueba seguridad, no eficacia: uno no muestra en esa fase que el medicamento es eficaz, sino que es seguro en unos pocos pacientes humanos. Hay medicamentos, como los oncológicos, en los que a veces se combina con la Fase II.

Fase II: Se prueba seguridad a mayor escala, pero también la eficacia del medicamento.

Fase III: Es similar a la fase II pero a mayor escala, cuando ya se obtuvo información de seguridad y eficacia del medicamento.

¿Por qué hablamos de fase II y III juntas? Primero, porque se demostró la seguridad en ensayos preclínicos, hay evidencias, sobre todo en las plataformas, de que son seguras. Las evidencias abundan: son plataformas que comparten adenovirus con la vacuna del ébola que ya está probada, o con vacunas de sida que se empezó a probar ahora.

- Antes de las fases está el ensayo preclínico, ¿qué es?

- Es un ensayo que se hace inicialmente en células y luego en animales que, como primera medida, muestran la seguridad del medicamento y, en parte, la eficacia. Son ensayos que las agencias regulatorias, como la Anmat en nuestro caso, exigen que estén realizados antes de que se trabaje en pacientes porque van a demostrar que el medicamento es seguro y van a dar una idea de las dosis iniciales con las que se va a trabajar en pacientes. Estos ensayos son imprescindibles para garantizar la seguridad de los nuevos medicamentos y deben pasar estrictas evaluaciones éticas. En el caso de Covid-19, todas las plataformas de vacunas que se están probando pasaron por estrictos ensayos preclínicos y eso está debidamente publicado. Algunas de estas plataformas tienen más de 15 años de evaluación previa.

Otra finalidad muy importante de los ensayos preclínicos es determinar si hay interacción entre medicamentos. Porque una cosa es que se pruebe una única droga con un modelo y luego, cuando se aplique en la población, no se sepa si está usando otro medicamento. Entonces, es necesario conocer qué ocurre cuando hay interacción.

- ¿Qué es un ensayo doble, triple ciego?

- Un ensayo a ciegas significa que en diferentes etapas no se sabe si la persona está recibiendo una droga o un placebo. No lo sabe ni el paciente ni el médico que lo aplica ni la persona que realiza las pruebas para ver eficacia. Ninguno de los involucrados sabe si está trabajando con un placebo o con un medicamento: normalmente se hace para tener el control de que éste efectivamente funciona. Ese ciego se rompe una vez terminado el estudio y se tienen todos los datos: ahí se agrupa la información sobre si es control o tratamiento.

- Cualquiera sea el origen geográfico de la vacuna que se aplique para Covid-19, ¿Anmat tiene la última palabra para su aprobación en la Argentina?

- Independientemente de donde se desarrolle o apruebe la vacuna, en nuestro país la última palabra la tiene Anmat. Hay provincias, como Santa Fe, que tienen una autoridad sanitaria y pueden aprobar un medicamento, como los que se fabrican en el LIF, pero para que circulen dentro de la provincia. Para la vacuna, la autoridad es la Anmat.

- Que el gobierno nacional decida comprar 25 millones de dosis de una vacuna en particular, ¿significa que las que estaban en desarrollo en el país o en observación de otros países ya no tienen chances?

- Pensemos en la cantidad de habitantes que tiene la Argentina: esas vacunas no cubren a toda la población. Esta decisión no afecta el desarrollo de otras vacunas porque a nivel mundial hay más de 50 proyectos de vacunas en evaluación clínica y se necesitan 7 mil millones de dosis para toda la población mundial. Entonces, hace falta una mayor cantidad de dosis que 25 millones y otros candidatos van a seguir adelante con sus proyectos porque aún no se sabe cuál se va a aprobar ni cuánto va a durar la inmunidad de la vacuna. La idea es generar seguridad sobre todo en el personal de salud y en los grupos de riesgo y después, tal vez, aparece otra vacuna que puede ser usada en otros grupos.

- ¿Por qué se logró desarrollar tan rápidamente la vacuna para Covid-19?

- Porque se utilizaron plataformas que ya estaban aprobadas. ¿Qué quiero decir con plataforma? Si comprás un auto y le cambiás las ruedas, no vas a probar el auto completo; vas a probar las ruedas y a buscar que estén alineadas y balanceadas. El concepto de plataforma es el mismo: se busca asegurar que el medicamento es seguro y que esa plataforma que se había desarrollado con otro blanco terapéutico funcione con un nuevo fin. No quiere decir que el medicamento esté desarrollado de cero sino que se adaptaron plataformas que ya venían funcionando. A la plataforma de adenovirus que estaba puesta a punto para ébola y se estaba evaluando para HIV (Sida), se le cambió una parte y pasó a transportar un antígeno Covid-19. Para que quede claro, una plataforma es un sistema que ya viene funcionando para otra cosa, en este caso para otra vacuna.

EN SÍNTESIS

Fase de descubrimiento: en un 90 % se realiza en forma automatizada en sistemas in vitro.

Etapa preclínica: permite demostrar que no hay efectos adversos o tóxicos, y que la molécula es segura. Esta fase tiene más que ver con seguridad que con eficacia y es requisito imprescindible para que la autoridad regulatoria autorice a pasar las etapas cínicas que se hacen en humanos.

Distribución geográfica: los ensayos clínicos se desarrollan en distintos países. Es necesario probar los nuevos medicamentos en diferentes etnias porque no todas reaccionan igual.

En los ensayos preclínicos se busca detectar los posibles efectos tóxicos, por ejemplo, sobre algún órgano en particular. Se estudian las interacciones con otros medicamentos y se determina la dosis posible sin efectos adversos observados (tal como indica un prospecto). Este ensayo es un requisito regulatorio, es decir que tiene que estar aprobado por la autoridad de aplicación antes de iniciar otra etapa. Es crucial en el desarrollo de nuevas moléculas y un verdadero "cuello de botella" para el paso a la fase clínica.

Fase I: es aquella en la que se administra la molécula a un número pequeño de voluntarios; es corta y se busca la seguridad del medicamento.

Fase II: ese número de individuos aumenta; en Covid se puede realizar en personas que pueden estar expuestas a la enfermedad.

Fase III: similar a la anterior pero con miles de pacientes con diversidad biológica (diferentes poblaciones), es decir, donde las personas son expuestas a distintos virus (puede no ser igual el que circula en un país europeo, en Hong Kong, en América).

Fase IV: es para monitoreo y farmacovigilancia una vez aprobado el medicamento. Por último, puede ocurrir que un medicamento ya aprobado "vuelva para atrás con una nueva indicación". "Como el ibuprofeno que ya se utilizaba pero se lo aplica con otra composición para el tratamiento de Covid-19. En el caso de una vacuna ya aprobada, "vuelve atrás en el estudio preclínico pero no a los 10 años previos de investigación".

Fuente: El Litoral (Santa Fe)