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Se conmemoró por primera vez el 1 de diciembre de 1988. Se eligió la fecha del 1 de diciembre por cuestiones de impacto mediático. Desde entonces, el sida ha matado a más de 25 millones de personas en todo el planeta, lo que la hace una de las epidemias más destructivas registradas en la Historia. A pesar de que existe un mayor acceso y se ha mejorado el tratamiento antirretroviral y el cuidado médico en muchas regiones del mundo, la epidemia de sida costó aproximadamente 3,1 millones (entre 2,8 y 3,6 millones) de vidas solo en el año 2005, de las cuales 0,57 millones eran niños.

En la Cumbre Mundial de Ministros de Salud de 1988, dentro de los programas para la prevención del sida, se declaró a 1988 como el «Año de la Comunicación y la Cooperación sobre el Sida. La Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso que el 1 de diciembre se declarase Día Mundial del Sida. La propuesta tuvo el apoyo de la Asamblea Mundial de la Salud y de la Asamblea General de las Naciones Unidas. Desde entonces han seguido la iniciativa gobiernos, organizaciones internacionales y caridades de todo el planeta.

Desde 1988 hasta 2004, ONUSIDA organizaba el Día Internacional de la Lucha contra el Sida. Escogía un tema para cada año, después de consultarlo con otras organizaciones. En 2005 la ONUSIDA entregó la responsabilidad de la conmemoración de este día a la organización independiente WAC (World Aids Campaign: Campaña Mundial contra el Sida). Para el 2005 eligieron como tema de su campaña: «Paren al sida: cumplan la promesa» (Stop Aids: Keep the Promise), que estaría vigente hasta el 2010. Este tema no solo es específico para el Día Mundial de Lucha contra el Sida, sino también para las labores de la WAC durante todo el año.

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